Molnupiravir prášek CAS 2349386-89-4

Způsob syntézy Molnupiraviru

Molnupiravir jako nová generace přípravků proti COVID{1}} nedávno podle zpráv účinně snižuje hospitalizaci a úmrtnost infikovaných pacientů. Produkt má výhody vysoké metabolické stability, vysoké biologické dostupnosti, vysoké rychlosti distribuce v plicích, širokého spektra a nízké toxicity. Sloučenina byla původně vyvinuta společností Merck a syntetická cesta byla vyvinuta v roce 2019. Nejvyšší výtěžek byl pouze 17 % v pěti krocích. Tým profesora Li Zhiyu, děkana School of Pharmacy, China Pharmaceutical University, publikoval v 11. čísle časopisu English Journal of Pharmacy v roce 2021 krátkou zprávu o studiu procesu syntézy molnupiraviru, aby bylo možné získat cestu, kterou lze snadno škálovatelné, jednoduché na obsluhu a hospodárnější.

Ve výzkumném procesu, prostřednictvím zkoumání reakčních podmínek, lze klíčový hydroxylaminový meziprodukt získat prostřednictvím jednokrokové kondenzační reakce, která se vyhýbá problému komplikované operace a nízkého výtěžku původní cestou. Kromě toho během konečné hydrolýzy chránících skupin autor zjistil, že kyselina trifluoroctová může odstranit acetonovou vidlici s vysokým výtěžkem a vysokou selektivitou. Finální syntetická cesta má výhody snadno dostupných surovin, mírných reakčních podmínek, jednoduchého ovládání, vysokého výtěžku a snadné průmyslové výroby.

Reference:

Příprava anti-SARS-CoV-2 agenta EIDD-2801 praktickým a škálovatelným přístupem a rychlým vyhodnocením pomocí strojového učení

Zhen Qin, Bin Dong, Renbing Wang, Dechun Huang, Jubo Wang*, Xi Feng, Jinlei Bian*, Zhiyu Li*

Acta Pharm Sin B 2021;11(11):3678-3682

Jaký je mechanismus účinku Molnupiraviru?

Cytosin nukleosid je základní surovinou pro syntézu RNA.

Molnupiravir prášekje analog cytosinového nukleosidu, který bude mylně považován za cytosinový nukleosid virovou RNA polymerázou (RdRp) a zabudován do nově syntetizované RNA, což způsobí "smrtelnou mutaci", která způsobí, že virus nebude schopen se dále replikovat.

Molnupiravir je stejný jako endogenní cytosinový nukleosid.

Molnupiravir a jeho aktivní metabolit (NHC) nejsou hlavními inhibitory ani induktory enzymů a transportérů metabolizujících léky.

Molnupiravir je sloučenina podobná Remdesiviru a oba přípravky fungují tak, že napodobují ribonukleotidy (hlavní složky molekul RNA). Během procesu replikace viru mohou být molekuly těchto léků smíchány do virového řetězce RNA, aby nahradily sekvenci bází nukleové kyseliny vytvořenou během původní normální replikace některých virů, což způsobuje chyby v sekvenci nukleové kyseliny replikace viru a akumulace těchto fatálních chyb seřazení nukleových kyselin, tj. diferenciální mutace, může nakonec zabránit replikaci, amplifikaci a šíření viru.

Jaký je rozdíl mezi remdesivirem, molnupiravirem a paxlovidem?

V současné době existují na světě tři uznávané produkty pro léčbu COVID-19, a to Remdesivir vyvinutý společností Gilead, Molnupiravir vyvinutý společností Merck a Paxlovid vyvinutý společností Pfizer. Všechny tyto produkty mají antivirové účinky a používají se k inhibici replikace Covid-19 v lidském těle, ale jejich farmakologické účinky jsou odlišné.

1. Molnupiravir

Molnupiravir prášekse může spárovat s A a G současně, takže způsobí chybnou transkripci viru a změní se na jiné řetězce RNA. Klinické údaje o přípravku Molnupiravir mohou snížit četnost závažných onemocnění a úmrtnost o 50 % a účinek je dobrý. Riziko tohoto produktu však spočívá v tom, že po virové katastrofě existuje určitá šance zmutovat na nový a silnější virus a tento produkt se také může podílet na normální replikaci DNA a způsobit genetickou mutaci v samotném lidském těle. Proto za podmínky, že riziko tohoto přípravku není průkazné, jsou lékaři při jeho používání opatrnější a také je zakázáno jeho užívání těhotným ženám.

2.Paxlovid

Paxlovid je ve skutečnosti kombinací dvou přípravků (Paxlovid/Ritonavir). Paxlovid inhibuje replikaci viru inhibicí aktivity proteázy, ale Paxlovid je snadno metabolizován enzymem P450, takže ritonavir by měl být použit k inhibici aktivity enzymu P450, aby se udržela koncentrace Paxlovidu v krvi. V užívání Paxlovidu je mnoho tabu, protože mnoho věcí závisí na metabolismu enzymu P450, takže při užívání Paxlovidu bychom měli tyto přípravky přestat používat nebo najít náhražky a lidé se špatnou funkcí jater a ledvin je raději nepoužívají. Paxlovid má však nejlepší data z klinických studií, které mohou snížit míru závažných onemocnění a úmrtnost o 90 %, takže je první volbou pro léčbu COVID-19.

3.Remdesivir

Jednoduše řečeno, Remdesivir se po vstupu do lidského těla přemění na GS-441524, maskovaný jako nukleotid, a soutěží s ostatními nukleotidy o účast na replikaci viru. Když je molekula GS-441524 vložena do transkripčního produktu, transkripce bude předčasně ukončena, čímž se inhibuje proces transkripce virové RNA. Údaje o Remdesiviru v klinických studiích však nejsou příliš dobré a má malý vliv na míru závažnosti a úmrtnost, ale zkrátí průběh onemocnění a rychleji se zlepší.

Mnoho majitelů koček by mělo být obeznámeno s Remdesivirem. Slavný život zachraňující lék GS-441524, který je také koronavirem, je po fosforylaci redesivir.

Podle farmakologie výše uvedených tří přípravků lze vidět, že principy Remdesiviru a Molupiraviru jsou podobné, přičemž oba narušují replikaci viru. Teoreticky by se molupiravir měl používat také k léčbě abdominálního přenosu koček a účinek by měl být lepší. Takže někteří lidé v zahraničí se opravdu pokusili použít molupiravir k léčbě kočičího břišního přenosu. Podle článku FIP Warriors získali data od výrobce Molupiraviru, která zahrnovala 286 případů kočičího abdominálního přenosu z celého světa, z toho 28 případů bylo vyléčeno po šestitýdenním užívání Molupiraviru, 258 případů bylo vyléčeno po použití molupiravir po dobu osmi týdnů, nikdo nezemřel a po 3-5 měsících nedošlo k žádné recidivě.