Existují dvě různá mechanická vysvětleníImatinib 152459-95-5odpor. Za prvé, mutace na vazebných místech, které oslabují interakci s ligandy; Druhým je mutace imatinibu na model vazby specifického místa, což oslabuje afinitu imatinibu k enzymu.
Podle teorie racionálního designu léku založené na struktuře a analýzy difrakčního vzoru rentgenové krystalové struktury imatinibu kombinovaného s ABL kinázou vědci nejprve prozkoumali nahrazení amidových skupin močovinovými funkčními skupinami a benzylpiperazinu různými substituovanými aromatickými skupinami ( Obr. 1). Prostřednictvím testu aktivity lze vidět, že substituenty na benzenovém kruhu mají velký vliv na aktivitu. Ze sloučenin 11-15 je vidět, že zavedení malých substituentů do polohy 3 benzenového kruhu může zvýšit aktivitu a aktivita se sníží, když se substituenty zvětší, zejména u sloučeniny 14. Když pozice 3 benzenového kruhu benzenový kruh se dostane do polohy 4, aktivita se velmi sníží. Na základě analýzy těchto údajů o aktivitě výzkumníci pokračovali v optimalizaci molekulární struktury, ponechání amidové vazby nezměněné a přidání substituentů místo methylpiperazinu. Prostřednictvím tohoto konstrukčního konceptu byl získán objev sloučeniny 16, nilotinibu.
|
|
| Obrázek 1 proces optimalizace nilotinibu | 2 Rentgenová krystalová struktura nilotinibu (E) a imatinibu (f) a jejich vztah k ABL kináze Obr. |
Prostřednictvím rentgenové krystalové strukturní analýzy (obr. 2) lze jasně vidět, že způsob vazby amidové vazby mezi nilotinibem (E) a imatinibem (f) je velmi podobný, ale substituenty methylimidazol a trifluormethyl nilotinibu jsou přesně nachází se na odpovídající hydrofobní kapse a může se lépe vázat; Současně může být zachována dobrá rozpustnost a jeho buněčná aktivita je desítkykrát vyšší než aktivita152459-95-5 Imatinib.
Na základě stejného konstrukčního konceptu výzkumníci ponechali methyl piperazin imatinibu nezměněný a zavedli řadu malých hydrofobních skupin na pozici 3 benzenového kruhu. Bylo zjištěno, že zavedení atomů halogenu by mohlo zlepšit molekulární aktivitu. Bylo zjištěno, že trifluormethyl byl dobrou volbou. Současně, aby se zvýšila hydrofobicita redukovaná trifluormethylem, výzkumníci nahradili pyridinový kruh polárnějším pyrimidinovým kruhem a zjistili, že methylpiperazinová skupina byla mírně příliš velká. Použitím dimethylaminopyrrolidinu místo toho, ačkoli aktivita je o něco nižší, selektivita je lepší. Tato molekula je pozdějiBafetinib (obr. 3).
|
|
| Obr. 3 Rentgenová krystalová struktura a struktura baflutinib ABL kinázy | Obr. 4 optimalizační proces od sadební směsi po směs olova |
Bristol Myers Squibb rozsáhle zkoumal Lck kinázu a získal klíčkovou sloučeninu 2-aminothiazol. Prostřednictvím velkého počtu testů molekulární syntézy a aktivity bylo zjištěno, že sloučeniny 5A a 5b mají výhody v inaktivitě. Současně syntetizoval řadu karbamátových, močovinových a amidových sloučenin a našel řadu sloučenin s vynikající aktivitou. Prostřednictvím testu bylo zjištěno, že 2,4,6-trisubstituovaná Pyridinesvia preferuje malé skupiny, jako je methyl nebo chlor. Prostřednictvím srovnání bylo zjištěno, že cyklopropylformamid je připojen k nesubstituovanému thiazolovému kruhu v poloze 4 a aktivita je velmi dobrá, když je amidová vazba připojena k amidové vazbě v poloze 5. Pokud je však amidová vazba připojena k benzenového kruhu, nahrazení nebo modifikace methylové skupiny v poloze 2 povede ke snížení aktivity, takže se získá sloučenina olova 23 (obr. 4)
|
|
| Obr. 5 krystalová struktura sloučeniny 23 a vazebné místo ATP | Obrázek 6 údaje o struktuře a aktivitě dasatinibu |
Prostřednictvím krystalové struktury sloučeniny 23 a vazebného místa ATP (obr. 5) výzkumníci zkonstruovali vazebný model Lck kinázy. Prostřednictvím několika optimalizací bylo zjištěno, že aktivita byla významně zlepšena nahrazením amidové vazby pyrimidinem. Nakonec bylo zjištěno, že sloučenina 27 byla nejúčinnějším inhibitorem Lck, později dasatinib. Struktura je na obr. 6.
Od schválení FDA152459-95-5 Imatinibpro léčbu chronické myeloidní leukémie byla použita řada inhibitorů kináz k léčbě různých maligních nádorů. V současné době je několik klinicky hodnoceno. Design léků založený na struktuře hraje velmi důležitou roli při objevování a optimalizaci selektivity léků inhibujících kinázu. V počátečním projektu objevu kinázových léků jsou hlavní sloučeniny obvykle produkovány pomocí vysoce výkonného screeningu nebo virtuálního screeningu. Dostupnost rentgenové krystalové struktury vede k široké aplikaci výzkumných metod založených na struktuře / fragmentech v procesu objevování a optimalizace sloučenin olova. Selektivita je velmi důležitou otázkou při navrhování inhibitorů kináz. S rozvojem technologie a prohlubujícím se výzkumem lze doufat, že v budoucnu bude možné nalézt inhibitory kináz s vyšší specificitou a nižší toxicitou.
Čestně prohlašuji, že autorská práva k tomuto článku patří původnímu autorovi. Přetištění tohoto článku je pouze za účelem šíření dalších informací. Pokud jsou informace o autorovi označeny nesprávně, kontaktujte nás prosím poprvé pro úpravu nebo smazání. Děkuji.